台灣免疫暨腫瘤學會

免疫治療副作用(irAEs)

癌症免疫副作用治療指引(醫師專家版)

馬偕紀念醫院血液腫瘤科張義芳醫師

腹瀉

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI) 從西元2010年開始用於癌症的治療以來，十幾年的時間，迅速地取得了數十個適應症，這是前所未有的癌症藥物發展奇蹟。隨著 ICI 藥物的使用經驗累積，它所造成的免疫相關不良反應(immune-related adverse event, irAE) 也逐漸的為人所熟知跟警惕在心。而irAE的發生率則從一開始的個位數百分比到近年的臨床試驗報告有高達80-90的百分比。

使用ICI藥物之所以會有irAE，其機轉主要包括有T細胞的活性增加、原存在的自體抗體增加、增強了補體介入的發炎反應以及引發了細胞激素的發炎。ICI藥物與過去用於癌症治療藥物不同的是會引發內分泌系統的不良反應，也有一些不常發生但的確會致命的 irAE 被報導。至今十多年來的經驗累積，我們知道ICI藥物導致的irAE是全面性的，是可立即發生在輸注時或延緩到ICI藥物停用後的幾年。不同的irAE與癌別位置、ICI種類，併用藥物等等有某些程度的相關性。因此要如何監測ICI藥物使用的安全性就很重要。

歐洲腫瘤醫學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)建議：

1. 在ICI藥物使用前，應該先做一個基準線的評估，包括病人病史及病人家族史(如自體免疫疾病)、一般理學檢查、實驗室檢查以及影像檢查。實驗室檢查項目包括全血球計數、肝腎功能、血糖、電解質、LDH、ESR、胰酵素檢測、荷爾蒙軸(hormone axis) 檢測等(若只用抗 PD-1/PDL-1 藥物，則只先測甲狀腺功能即可。若含抗 CTLA-4 藥物，則建議做全荷爾蒙軸功能檢測)。
2. 影像檢查，開始接受ICI治療前應有含胸腹、骨盆腔電腦斷層掃描以及腦部核磁共振檢查，之後建議電腦斷層掃描每12週追蹤一次。腦部核磁共振若在治療前檢查有問題時也該如此。
3. 實驗室檢查的追蹤，以抗CTLA-4藥物來說，建議在前12週每次注射時都要做監測檢查，然後每6週檢查一次直到最後一次注射的三個月。接著每三個月一次5的追蹤檢測。若是使用兩週一次的抗PD-1/PDL-1藥物，則建議前12週每兩週一次檢測，若無異常則接著每四週檢測一次直到注射最後劑量後的三個月。然後每三個月追蹤檢測一次。若是使用三周一次的抗PD-1/PDL-1藥物，則建議每三周一次檢測，直到注射最後劑量後的三個月，然後每三個月追蹤檢測一次。而同時併用抗PD-1/PDL-1與抗CTLA4藥物，則建議在每次施打前都要做檢測(不論是施打抗PD-1/PDL-1藥物或抗CTLA-4藥物)，之後(單用時)每六週做一次追蹤檢測直到最後一次施打劑量後的三個月，然後再每三個月追蹤一次。

美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)對於ICI 藥物使用有建議的監測指引(參見表一)，可以看出與 ESMO 建議的內容有些不同(例如追蹤頻率)。但是無論是NCCN或ESMO的監測頻率建議，都是建立在病人之前的檢查是正常的情況下。一旦病人發生了irAE，就必須依照病人臨床實際需要來做調整。

台灣地區 ICI 藥物的使用已經非常普遍，對於如何監測 irAE，各家醫院雖然有相似的想法，但是卻沒有真正共識整合過。所幸，因為病歷電子化在台灣的醫院是常態，所以這些 irAE 的監測也常被資訊化來執行。如台灣北部某家醫學中心對於開處 ICI 藥物時，建議伴隨適當的監測檢查頻率(使用前、每次以及每三個月)，對irAE做安全性追蹤與紀錄(參見圖一、圖二)。另外，ICI藥物常與其他抗癌藥物合併使用，所以在記錄irAE的同時，也必須登錄併用的其它抗癌用藥，當發生不良反應時，可做不同分類區分(參見圖三)。

總結而言，ICI藥物是近年來新免疫機轉的抗癌用藥，而使用ICI藥物產生的不良反應也是新的議題。如何監測ICI藥物使用的安全性是相當重要的，雖然目前對於如何監測irAE 還沒有絕對的一致性項目，但在病歷電子化記載的要求下，以及對於使用ICI藥劑會產生 irAE 的了解跟警惕於心，將來我們應該很快會凝聚出有實證依據的監測共識。